Le 21 mai 1536, le peuple de Genève adopte la Réforme et décrète l'instruction publique obligatoire. Au mois de janvier 1558, le Conseil de la République ordonne de chercher un emplacement pour le collège. Deux mois plus tard, les magistrats, accompagnés de Calvin, vont visiter le terrain choisi, et les travaux commencent. Le maître de l'oeuvre, Pernet Desfosses, pousse l'exécution avec une telle rapidité qu'au début de novembre les cours peuvent s'ouvrir dans le bâtiment central.
Le porche est une remarquable construction de style Renaissance qui montre encore, dans ses ogives, une persistance de la tradition médiévale. Les clefs de ses voûtes portent des inscriptions en hébreu, en grec, en français et en allemand.
En 1560, le Conseil décide l'édification de l'aile sud, confiée à Jehan Budé et Ami de Chasteauneuf. La belle charpente est encore intacte après plus de 400 ans.
Le bas-relief en marbre, daté de 1561, qui surmonte le « petit porche» , mérite une attention particulière. Il est dû peut-être à un élève de Jean Goujon. En tout cas, il doit provenir de France, car il porte une couronne entourée de fleurs de lys au-dessus des armes de Genève, martelées sous l'occupation française de 1798 à 1813. Cette allégorie dans le meilleur goût de la Renaissance est une pièce unique dans notre ville.